MM3122: COVID-19 સામે નોવેલ એન્ટિવાયરલ દવા માટે અગ્રણી ઉમેદવાર

TMPRSS2 એ COVID-19 સામે એન્ટિ-વાયરલ દવાઓ વિકસાવવા માટે એક મહત્વપૂર્ણ દવા લક્ષ્ય છે. MM3122 એ લીડ ઉમેદવાર છે જેણે વિટ્રો અને એનિમલ મોડલમાં આશાસ્પદ પરિણામ દર્શાવ્યું છે.  

નવલકથા શોધવા માટે શોધ ચાલુ છે એન્ટિવાયરલ દવાઓ COVID-19 સામે, એક રોગ જેણે છેલ્લા 2 વર્ષમાં પાયમાલી સર્જી છે અને વિશ્વના ઘણા દેશોની અર્થવ્યવસ્થાને નીચે લાવી છે. ACE2 રીસેપ્ટર અને ટાઇપ 2 ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન સેરીન પ્રોટીસીસ (TMPRSS2) બંને દવાની શોધ માટે ઉત્તમ લક્ષ્યોનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે કારણ કે તે બંને ફેફસાના ઉપકલા કોષોમાં વાયરસના પ્રવેશને સરળ બનાવે છે.¹. નું રીસેપ્ટર-બંધનકર્તા ડોમેન (RBD). સાર્સ-CoV -2 વાયરસ પોતાને ACE2 રીસેપ્ટર સાથે જોડે છે અને TMPRSS2 પ્રોટીન વાઈરસના સ્પાઈક (S) પ્રોટીનને તોડી નાખવામાં મદદ કરે છે, જેનાથી વાઈરસનો પ્રવેશ શરૂ થાય છે અને રોગપ્રતિકારક તંત્રમાંથી બહાર નીકળવામાં પણ મદદ મળે છે.². આ સમીક્ષા લેખ માનવ વસ્તીમાં TMPRSS2 ની ભૂમિકા અને અભિવ્યક્તિ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરશે અને શા માટે તે અવરોધકો વિકસાવવા અને MM3122 ના વિકાસ માટે આકર્ષક ઉપચારાત્મક લક્ષ્ય તરીકે રજૂ કરે છે.³, નવલકથા ડ્રગ જે TMPRSS2 અવરોધક તરીકે કામ કરે છે. 

TMPRSS2 એ સેરીન પ્રોટીઝ પરિવારના સભ્યનું છે અને માનવ શરીરમાં થતી અનેક રોગવિજ્ઞાનવિષયક અને શારીરિક પ્રક્રિયાઓ માટે જવાબદાર છે. TMPRSS2 મેમ્બ્રેન ફ્યુઝન દરમિયાન SARS-CoV-2 સ્પાઇક પ્રોટીનને તોડી નાખે છે અને સક્રિય કરે છે, જેનાથી યજમાન કોષોમાં વાયરલ પ્રવેશમાં વધારો થાય છે. અભ્યાસોએ TMPRSS2 ના આનુવંશિક તફાવતો, લિંગ તફાવતો અને અભિવ્યક્તિ પેટર્નને સંવેદનશીલતા અને ગંભીરતા સાથે જોડ્યા છે. કોવિડ -19 રોગ એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે TMPRSS2 પ્રવૃત્તિ પૂર્વ એશિયન અને યુરોપિયન સમકક્ષો કરતાં ઇટાલિયન વસ્તીમાં વધુ હતી જેના કારણે ઇટાલીમાં કોવિડ-19 રોગની મૃત્યુદર અને ગંભીરતા વધારે હતી.⁴. વધુમાં, TMPRSS2 ની અભિવ્યક્તિ વય સાથે વધે છે જે વૃદ્ધ લોકોને COVID-19 માટે વધુ સંવેદનશીલ બનાવે છે⁵. અન્ય અભ્યાસ દર્શાવે છે કે ઉચ્ચ ટેસ્ટોસ્ટેરોન સ્તરો વધેલા TMPRSS2 અભિવ્યક્તિ સાથે જોડાયેલા છે¹, તેથી વૃદ્ધ વય જૂથની સ્ત્રીઓની સરખામણીએ પુરૂષ વસ્તી COVID-19 માટે વધુ સંવેદનશીલ બને છે. TMPRSS2 ની ઉચ્ચ અભિવ્યક્તિ પુરુષોમાં પ્રોસ્ટેટ કેન્સરના વિકાસમાં સામેલ છે⁶. 

MM3122 નો વિકાસ તર્કસંગત માળખાકીય આધાર પર આધારિત હતો ડ્રગ ડિઝાઇન આ ketobenzothiazoles તરીકે ઓળખાતા સંયોજનોના વર્ગ સાથે સંબંધ ધરાવે છે, જે માળખાકીય રીતે અલગ છે અને હાલના જાણીતા અવરોધકો જેમ કે કેમોસ્ટેટ અને નાફામોસ્ટેટ પર સુધારેલ પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે. MM3122 પાસે IC હતું₅₀ (અર્ધ-મહત્તમ અવરોધક સાંદ્રતા) 340 pM (પિકોમોલર) પુનઃસંયોજિત TMPRSS2 પ્રોટીન સામે, અને એક EC₅₀ કાલુ-74 કોષોમાં SARS-CoV-2 વાયરસ દ્વારા પ્રેરિત સાયટોપેથિક અસરોને રોકવામાં 3 nM³. ઉંદરના અભ્યાસના આધારે, MM3122 ઉત્તમ ચયાપચયની સ્થિરતા અને સલામતી દર્શાવે છે અને પ્લાઝ્મામાં 8.6 કલાક અને ફેફસાના પેશીઓમાં 7.5 કલાકનું અર્ધ જીવન ધરાવે છે. આ લાક્ષણિકતાઓ, તેની વિટ્રોમાં અસરકારકતા સાથે, MM3122 ને આગળ માટે યોગ્ય ઉમેદવાર બનાવે છે. વિવો માં મૂલ્યાંકન, જેનાથી COVID-19 ની સારવાર માટે આશાસ્પદ દવા તરફ દોરી જાય છે. 

***

સંદર્ભ:   

1. સૈયદ અલીનાઘી એસ, મેહરતક એમ, મોહસેનીપુર, એમ એટ અલ. 2021. COVID-19 ની આનુવંશિક સંવેદનશીલતા: વર્તમાન પુરાવાઓની પદ્ધતિસરની સમીક્ષા. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. શાંગ જે, વાન વાય, લુઓ સી એટ અલ. 2020. SARS-CoV-2 ની સેલ એન્ટ્રી મિકેનિઝમ્સ. નેશનલ એકેડમી ઓફ સાયન્સની કાર્યવાહી મે 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. મહોની એમ. એટ અલ 2021. TMPRSS2 અવરોધકોનો નવો વર્ગ SARS-CoV-2 અને MERS-CoV વાયરલ પ્રવેશને સંભવિતપણે અવરોધે છે અને માનવ ઉપકલા ફેફસાના કોષોને સુરક્ષિત કરે છે. PNAS ઓક્ટોબર 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. ચૌધરી એસ, શ્રીનિવાસુલુ કે, મિત્રા પી, મિશ્રા એસ, શર્મા પી. 2021. કોવિડ-19 ની સંવેદનશીલતા અને ગંભીરતામાં આનુવંશિક પ્રકારો અને જનીન અભિવ્યક્તિની ભૂમિકા.  એન લેબ મેડ 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. પેંગ જે, સન જે, ઝાઓ જે એટ અલ., 2021. મૌખિક ઉપકલા કોષોમાં ACE2 અને TMPRSS2 અભિવ્યક્તિઓમાં વય અને લિંગ તફાવત. જે ટ્રાન્સલ મેડ 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “એ રીવ્યુ ઓન ઓન એક્સપ્રેશન, પેથોલોજીકલ રોલ્સ અને ઇન્હિબિશન ઓફ TMPRSS2, ધ સેરીન પ્રોટીઝ રિસ્પોન્સિબલ ફોર SARS-CoV-2 સ્પાઈક પ્રોટીન એક્ટીવેશન”, સાયન્ટિફિકા, વોલ્યુમ . 2021, આર્ટિકલ ID 2706789, 9 પેજ, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***